Linjen och molnet

Visa presentationen på en dator

Presentationen innehåller detaljerade figurer och interaktiva reglage. Öppna den här sidan på en dator för att kunna se och använda dem ordentligt.

Tillbaka till föreläsningarna

Linjen och molnet

En visuell guide till regressionsmodeller
i klinisk kemi

Filip Landgren

Historisk bakgrund

Sir Francis Galton
Figur 1. Sir Francis Galton

Sir Francis Galton

1822–1911

Halvkusin till Darwin och en viktoriansk mångsysslare inom ärftlighet, meteorologi och statistik. Han mätte föräldrars och barns längder, förde in frekvenserna i ett rutnät och såg att konturerna bildade ellipser.

Ellipsens form blev hans mått på samvariation: en smal ellips kring en linje visar stark linjär samvariation när axlarnas skalor hålls fasta. Det var korrelation, knappt tio år innan Pearson formaliserade r (1895–96).

Historisk bakgrund

Galtons ellips

Galton 1886, Plate X: ellipsdiagram över föräldrars och barns längder
Figur 2. Plate X ur Regression towards Mediocrity in Hereditary Stature (1886).

Korrelation

Vad är r?

Figur 3. r beskriver molnets form, inte en linje genom det

Regression

Varför heter det regression?

Figur 4. Regression to the mean vid två upprepade mätningar.

Korrelation

Begränsning av mätområdet

Figur 5. Korrelationen påverkas av vilket mätområde vi undersöker.

Överensstämmelse

Korrelation ≠ överensstämmelse

Figur 6. Hög korrelation innebär inte att metoderna ger samma resultat.

Granska metodjämförelsen

Metodens prestanda

Vilken information är önskvärd?

Mätunderlaget laddas…

Samband och bias

Deming

Antagen λ = 0,3, konstant SD

Differenser och spridning

MedeldifferensLoA

Normalapproximation, stabil spridning inom 0–50

Figur 7c. Samma mätpar, med skattad bias och individuella differenser.

Bias vid relevanta nivåer

Skattning med 95 % KI

ReferensnivåBias (95 % KI)

Illustrativa nivåer, godtyckliga enheter.

Imprecision från replikat

SD eller CV vid relevanta nivåer, inom och mellan dagar.

LoA ersätter inte en precisionsstudie.

Överensstämmelse

Räcker en medelbias på 16?

Figur 8. Differensen mellan metoderna ökar med mätvärdets nivå.

Regressionsmodeller

OLS: det osynliga standardvalet

Figur 9. OLS minimerar summan av de kvadrerade vertikala residualerna.

Regressionsmodeller

Deming: mätfel i båda metoderna

Figur 10. Deming tar hänsyn till mätfel i båda metoderna. Schematisk residualbild.

Regressionsmodeller

Passing–Bablok: det robusta alternativet

Figur 11. Passing–Bablok bygger på rangordnade parvisa lutningar.

Regressionsmodeller

Vad händer när vi lägger till outliers?

Figur 12. Samma mätpar och samma outliers för alla tre modellerna.

Regressionsmodeller

Regression dilution

Figur 13. Mätfel i x ger attenuation av OLS-lutningen.

Regressionsmodeller

Modellkonvergens

Figur 14. OLS, Deming och Passing–Bablok vid justerbar korrelation.

Regression

Regressionens roll

Lutning ≠ 1: proportionell bias

Intercept ≠ 0: konstant bias

R² = 1 − SSres / SStot

SSres: summan av de kvadrerade avstånden i y-led från punkterna till regressionslinjen — variationen som finns kvar.

SStot: summan av de kvadrerade avvikelserna av y-värdena från deras medelvärde — den totala variationen.

R² = 0,90 betyder att 10 % av den totala kvadratsumman återstår som residualer.

r mäter linjär samvariation. R² = r² gäller vid enkel OLS med intercept.

Visuell inspektion

Ser ni någon skillnad?

Figur 15. Anscombes kvartett: fyra olika mönster med samma sammanfattande statistik.

Visuell inspektion

Regressionsmodeller har inga ögon

Figur 16. Olika punktmönster med samma sammanfattande statistik.

Modellfilosofi

Ptolemaios geocentriska modell med epicykler
Figur 17. Geocentrisk modell med epicykler.

Alla modeller är geocentriska

Samma statistiska mått kan beskriva helt olika punktmoln.

Ptolemaios epicykler förutsade planetpositioner med hög precision. Men modellen satte jorden i centrum.

Alla regressionsmodeller är geocentriska, men inte lika geocentriska. Antagandena om felstruktur avgör vilken lutning man får.

Visuell inspektion

Ett linjärt samband?

Figur 18a. Två biokemiska markörer i ett illustrativt material.

Felstruktur

Konstant SD eller konstant CV?

−120124080120160Koncentration (enheter)Residual (enheter)

Konstant SD

Ungefär samma absoluta spridning.

−120124080120160Koncentration (enheter)Residual (enheter)

Konstant CV

Spridningen växer med koncentrationen.

Figur 19. Illustrativa residualer kring ett korrekt linjärt samband; samma brusmönster, olika skala.

Fördjupning · felstruktur

Tre vägar, olika antaganden

Viktad Deming

Modellerar mätfel i båda metoderna. Vid konstant CV används koncentrationsberoende varianser.

Imprecisionsdata styr felmodellen. Höga nivåer ska inte dominera enbart för att deras absoluta varians är större.

Log-skala

Kan stabilisera proportionell spridning för positiva värden, men ändrar också sambandsmodellen.

log y = α + β log x
y = eαxβ

Passing–Bablok

Bygger på rangordnade parvisa lutningar och är mindre känslig för enstaka outliers. Använder inte uppmätta imprecisionsdata.

När metoderna förväntas ge samma värden antas ungefär lika mätfels-SD.

kan övervägasvid outliers

Viktning

Vad är det vi gör när vi ”viktar” en regressionsmodell?

Samma CV, men SD ökar med nivån.

Till vänster visas schematiska residualer med förväntad SD fem procent av nivån. Det skuggade bandet visar plus och minus en förväntad SD. Två särskilt markerade punkter vid nivå 20 och 200 har residualerna 2 och 20, med SD 1 och 10. Till höger representerar diagonalt skrafferade kvadraters yta de två residualernas bidrag till summan för samma fasta linje. Utan viktning är bidragen 4 och 400. Nästa klick viktar bidragen med invers felvarians: den stora kvadraten krymper till en hundradel av sin yta. Vikterna är 1 och 0,01, så bidragen blir 4 och 4. Vikt w_i är 1 genom sigma_i i kvadrat. Modellen minimerar Q, summan av w_i gånger e_i i kvadrat; e_i betecknar residualen och sigma_i förväntad SD. Kvadraterna använder samma ytskala före och efter viktning. Punkterna flyttas inte; figuren visar bidragen, inte deras individuella påverkan på lutningen eller deras kliniska betydelse. Spridningen ökar med nivån 20 0 −20 20 200 Nivå Avvikelse från linjen 2 enheter = 2 SD 20 enheter = 2 SD Förväntad spridning: ±1 SD Bidrag för samma linje Kvadraternas yta visar bidraget Utan viktning Låg nivå Hög nivå 4 400 Med viktning utifrån SD 1 × 22 = 4 0,01 × 202 = 4 wi = 1 / σi2 Minimera Q = ∑i wiei2 e: residual σ: förväntad SD

Tio gånger större SD ger hundra gånger mindre vikt.

Figur 20. Samma relativa avvikelse: olika bidrag före viktning, lika efter. Schematiskt exempel i godtyckliga enheter.

Sammanfattning

Varför modellvalet spelar roll

  • r mäter samvariation, inte överensstämmelse, bias eller utbytbarhet
  • OLS tar inte hänsyn till mätfel i x. Klassiska oberoende mätfel i x ger attenuation av lutningen.
  • Deming modellerar felet i båda axlarna, med en felkvot och viktning som behöver motsvara metodernas imprecision
  • Passing–Bablok är mindre känslig för enstaka outliers, men använder inte uppmätta imprecisionsdata. När metoderna förväntas ge samma värden är ett centralt antagande att deras mätfels-SD är ungefär lika.
  • När mätfelet är litet i förhållande till mätområdet konvergerar modellerna, men felstrukturen avgör, inte r-värdet

Tillbaka på laboratoriet

Så bedömer vi den nya metoden

  1. Rita data. Samband, differenser, outliers och mätområde.
  2. Bedöm felstrukturen. SD, CV och imprecision i båda metoderna.
  3. Välj modell. Pröva linearitet och relevanta antaganden.
  4. Skatta bias och osäkerhet vid kliniskt relevanta nivåer.
  5. Jämför med förutbestämda krav. Är underlaget tillräckligt?

Acceptanskraven bestäms före studien.

Källor

Källor

  • CLSI EP09c, 3rd ed. 2018. Measurement Procedure Comparison and Bias Estimation Using Patient Samples. Kap. 6.2 (regressionsval), app. B (viktad Deming), app. G (r och x-område), app. I (Passing–Bablok), app. K (KI för bias).
  • Linnet K. Performance of Deming regression analysis in case of misspecified analytical error ratio. Clin Chem 1998;44:1024–31.
  • Linnet K. Necessary sample size for method comparison studies based on regression analysis. Clin Chem 1999;45:882–94.
  • Stöckl D, Dewitte K, Thienpont LM. Validity of linear regression in method comparison studies. Clin Chem 1998;44:2340–6.
  • Passing H, Bablok W. J Clin Chem Clin Biochem 1983;21:709–20 (Part I) och 1984;22:431–45 (Part II).
  • Baumdicker F, Hölker U. Stat Probab Lett 2020;164:108801.
  • Galton F. Regression towards mediocrity in hereditary stature. J Anthropol Inst 1886;15:246–63.
  • Anscombe FJ. Am Stat 1973;27:17–21.
  • Matejka J, Fitzmaurice G. Same stats, different graphs. CHI 2017.
  • Bland JM, Altman DG. Measuring agreement in method comparison studies. Stat Methods Med Res 1999;8:135–160.
  • NIST Dataplot. Passing Bablok Fit.
  • NIST/SEMATECH e-Handbook. Weighted least squares regression, avsnitt 4.4.3.2 och 4.4.5.2.
  • CLSI EP05 och EP15. Studier och verifiering av imprecision.
  • McElreath R. Statistical Rethinking, 2nd ed. 2020, kap. 4.
”Uppgiften är inte så mycket att se vad ingen ännu har sett, som att tänka vad ingen ännu har tänkt om det som alla ser.”

Arthur Schopenhauer, Parerga und Paralipomena (1851)

Filip Landgren

filip.landgren@gmail.com
https://klinkemipedia.se