← Alla artiklar Juni 2026 · 30 min · Njurfunktion

A Simple Method for the Determination of Glomerular Filtration Rate

Brøchner-Mortensens originalartikel från 1972 om förenklad GFR-mätning, med mina kommentarer, härledningar och återskapade figurer.

J. Brøchner-Mortensen — Department of Clinical Physiology, Glostrup Hospital, Denmark

Scandinavian Journal of Clinical and Laboratory Investigation, 30(3), 271–274 (1972)

Om denna version. Originaltexten står ordagrant i panelerna med seriftext. Efter varje avsnitt har jag lagt till svenska kommentarer och härledningar. Figurerna är återskapade från artikelns data.

Färre prover för att mäta GFR

Brøchner-Mortensen vill förenkla mätningen av njurarnas filtrationshastighet, GFR. Den mäts indirekt genom clearance av en fritt filtrerad markör, här ⁵¹Cr-EDTA. Artikeln jämför två beräkningssätt och tar fram en korrektion för det enklare:

Total plasmaclearance. För att beräkna $Cl$ , artikelns referensvärde, bestämmer man plasmavolymen och tar många prover under 4–5 timmar. Då kan hela arean under plasmakurvan beräknas.
Enkompartmentmodellen. Beräkningen av $Cl_1$ använder den terminala delen av kurvan och kräver färre prover och ingen plasmavolymmätning. Den tidiga fördelningsfasen utelämnas, så clearance och därmed GFR överskattas.
Korrektionen. Felet är systematiskt och växer med clearancevärdet. En andragradsekvation korrigerar $Cl_1$ till en skattning av $Cl$ .

Beteckningar

Symbol	Betydelse
$Q_0$	injicerad mängd tracer (dos), i CPM
$c(t)$	plasmakoncentration som funktion av tid
$C_0$	startkoncentration i den fullständiga modellen, $Q_0/PV$
$Cl$	total plasmaclearance — referensvärdet och bästa skattningen av GFR
$Cl_1$	clearance ur ett enkompartmentsystem (“one-pool”)
$c_1$	extrapolerad skärning med ordinatan för terminala lutningen
$b_1$	positiv terminal eliminationskonstant; lutningen för $\ln c$ mot tiden är $-b_1$
$V_1$	apparent distributionsvolym i enkompartmentmodellen, $Q_0/c_1$ (ej plasmavolym)
$PV$	plasmavolym
$T_{1824}$	Evans blue — färgämne för plasmavolymsbestämning

Abstract

In 74 adult patients suffering from various renal diseases, the total $^{51}\text{Cr}$ -EDTA plasma clearance ( $Cl$ ) was compared to the $^{51}\text{Cr}$ -EDTA clearance obtained on assuming a one-pool system ( $Cl_1$ ). $Cl_1$ always exceeded $Cl$ , and the relative difference increased with increasing clearance values. An equation for correction is given. The method for determining $Cl_1$ is very simple and suitable for clinical routine examinations.

Key-words: $^{51}\text{Cr}$ -EDTA; glomerular filtration rate; kidneys; radioisotopes; total plasma clearance; tracer kinetics

Hos samma 74 patienter jämför Brøchner-Mortensen den fullständiga metoden ( $Cl$ ) med en förenklad enkompartmentmetod ( $Cl_1$ ). Den förenklade gav genomgående för höga värden. Överskattningen ökade med njurfunktionen, och det sambandet användes för att korrigera beräkningen.

Introduction

Recently, a good correspondence was demonstrated between the total $^{51}\text{Cr}$ -EDTA plasma clearance determined with the single injection technique according to Nosslin, and the renal inulin clearance simultaneously determined with the sustained infusion technique. A complete determination of the total $^{51}\text{Cr}$ -EDTA plasma clearance demands determination of the plasma volume and a great number of blood samples taken over a period of four to five hours after the injection.

In order to establish a simple method for routine examination of the renal function, the values of the total $^{51}\text{Cr}$ -EDTA plasma clearance were compared with those of the $^{51}\text{Cr}$ -EDTA clearance from a one-pool system in patients with all degrees of reduced renal function. According to the one-pool model, the clearance is calculated from the final slope of the plasma curve, the drawing of which demands only a few blood samples and no determination of the plasma volume.

Artikelns referensmetod kräver både en plasmavolymmätning och många prover under 4–5 timmar. Med enkompartmentmodellen räcker några sena prover för att bestämma plasmakurvans terminala lutning. Plasmavolymen behöver då inte mätas.

Förenklingen utelämnar den tidiga fördelningsfasen. Modellen antar att spårämnet blandas omedelbart och jämnt, men i kroppen tar fördelningen från plasma till extravaskulär vätska tid. Under den fasen är plasmakoncentrationen högre än modellen beskriver. Arean underskattas därför och clearance överskattas. Vid hög GFR utgör fördelningsfasen en större andel av förloppet, och felet blir större.

Material and Methods

Material

Examinations were made on 74 adult patients suffering from renal diseases of varying etiology. None had edemas.

General Procedure

The patients were confined to bed throughout the examination. They were not fasting, and oral intake of water was unrestricted.

$^{51}\text{Cr}$ -EDTA Clearance Procedure

From 50 to 100 µCi of $^{51}\text{Cr}$ -EDTA (Hoechst, Western Germany) were injected intravenously. A simultaneous injection was given of a known quantity of $T_{1824}$ (Evans blue). The injections were given through the membrane of an indwelling needle during infusion of about 10 ml of isotonic saline. Venous blood samples were drawn through an indwelling needle placed in the contralateral forearm. Samples were taken 15 and 30 minutes after the injection, and then at intervals of 30 minutes until 5 hours after the injection. The activity of $^{51}\text{Cr}$ -EDTA in plasma and in a standard of the solution injected was determined in a well-type scintillation counter. 10,000 counts were recorded. The concentration of $T_{1824}$ was determined according to Tornberg’s method.

Patienterna fick en känd dos ⁵¹Cr-EDTA intravenöst. Prover togs efter 15 och 30 min och sedan var halvtimme i fem timmar. Samtidigt injicerades Evans blue ( $T_{1824}$ ) för att bestämma plasmavolymen. Färgämnet binder huvudsakligen till albumin och stannar till största delen i kärlbanan under den första tiden. Formeln korrigerar för omkring 2 % tidigt läckage.

Plasmavolymen används för att beräkna kurvans startpunkt ( $C_0$ ), koncentrationen vid injektionsögonblicket. Tillsammans med de täta tidiga proverna gör den det möjligt att bestämma hela arean under kurvan. Den förenklade metoden klarar sig utan dessa mätningar.

Calculations

Total $^{51}\text{Cr}$ -EDTA Plasma Clearance ( $Cl$ )

Total $^{51}\text{Cr}$ -EDTA plasma clearance ( $Cl$ ) was calculated as the ratio between the injected amount of tracer ( $Q_0$ ) and the total area under the plasma concentration curve ( $c(t)$ ):

Cl = \frac{Q_0}{\int_0^{\infty} c(t)\, dt} \quad (1)

The syringe was weighed before and after the injection. $Q_0$ was calculated on the basis of the weight obtained, the degree of dilution, and the activity in a standard. Instantaneous mixing in the total plasma pool was assumed, and the concentration in plasma at the time of injection was calculated by dividing $Q_0$ by the plasma volume ( $PV$ ). This calculation is necessary in order to determine the beginning of the plasma concentration curve. The total area was calculated by resolution of the curve into three or four exponential functions.

The rate constant $b_1$ and the intercept on the ordinate, $c_1$ , were calculated for the final slope by the method of least squares. For this calculation the concentration values during the last two hours of the examination (in most cases 5 values) were used.

Referensclearance beräknas som dosen delad med hela arean under plasmakurvan (ekv. 1). När spårämnet försvinner snabbt blir arean liten och clearancevärdet högt. Brøchner-Mortensen beräknar hela arean genom att dela upp kurvan i tre eller fyra exponentialfunktioner, vilket kräver många prover. Den terminala lutningen $b_1$ och dess intercept $c_1$ bestäms separat med minstakvadratmetoden från de sista två timmarnas värden.

Ekv. 1 — definitionen. Vid spårämneskinetik är clearance dosen dividerad med arean under koncentration–tid-kurvan, $Cl = Q_0 / \int_0^\infty c(t)\,dt$ . Injicerar man $1\,000\,000$ CPM och arean blir $10\,000$ CPM·min/ml fås $Cl = 100$ ml/min. (Normalt GFR anges ofta kring 90–120 ml/min/1,73 m² indexerat; i denna metod räknas absolut ml/min.)
Startpunkten $C_0$ . Med antagandet om omedelbar blandning blir $C_0 = Q_0/PV$ . Evans blue-mätningen ger det $PV$ som behövs för beräkningen. Den förenklade metoden behöver ingen sådan startpunkt.
Uppdelning i exponentialer. Plasmakurvan beskrivs som en summa av exponentialer för snabb blandning, mellanfas och terminal eliminering. Varje del har arean $c_i/b_i$ , och den totala arean blir $\sum c_i/b_i$ . Den förenklade metoden använder bara den terminala delen.

Clearance from a One-Pool System ( $Cl_1$ )

Clearance of $^{51}\text{Cr}$ -EDTA from a one-pool system ( $Cl_1$ ) was calculated according to the equation:

Cl_1 = \frac{Q_0}{\int_0^{\infty} c_1 e^{-b_1 t}\, dt} \quad (2)

The model is characterized by its distribution volume, $V_1 = \frac{Q_0}{c_1}$ and the fractional outflow from the system $= b_1$ (cf. Fig. 1). $Q_0$ , $c_1$ and $b_1$ are determined in the same way as described under the calculation of the total plasma clearance.

Plasma Volume Calculation

Plasma volume was calculated according to the equation:

PV = \frac{B \cdot 0.98}{C}

where $B$ is the intravenously injected amount and $C$ the concentration in plasma 15 minutes after the injection. The factor 0.98 was used on the assumption that 2 per cent of $T_{1824}$ had left the intravascular space during 15 minutes.

I enkompartmentmodellen är spårämnet jämnt fördelat i volymen $V_1$ och elimineras med hastighetskonstanten $b_1$ . Beräkningen använder den terminala exponentialen $c_1 e^{-b_1 t}$ , extrapolerad bakåt till $t=0$ (ekv. 2). Den ligger under den tidiga delen av den uppmätta kurvan. Den saknade arean ger ett för högt clearancevärde.

Plasmavolymen behövs bara i den fullständiga metoden. Den beräknas från Evans blue-koncentrationen efter 15 minuter, med korrektionen 0,98 för att omkring 2 % av färgämnet då har lämnat kärlbanan.

Ekv. 2 — integralen. Integralen av exponentialen är $\int_0^\infty c_1 e^{-b_1 t}\,dt = c_1/b_1$ . Därför blir $Cl_1 = Q_0/(c_1/b_1) = b_1 \cdot (Q_0/c_1) = b_1 \cdot V_1$ , produkten av eliminationskonstanten och distributionsvolymen.
Räkneexempel (artikelns figur 1). Med $Q_0 = 7\,763\,845$ CPM, $c_1 = 361$ CPM/ml och $b_1 = 0{,}00653$ min⁻¹: $V_1 = 7\,763\,845/361 = 21\,506$ ml, och $Cl_1 = 0{,}00653 \times 21\,506 \approx 140$ ml/min. Volymen $V_1 \approx 21{,}5$ L är betydligt större än plasmavolymen. Det beror på att $c_1$ är den terminala kurvans bakåtextrapolerade intercept. Det är inte koncentrationen vid injektionen, och $V_1$ är därför en skenbar distributionsvolym.
Överskattningen. När den terminala kurvan extrapoleras bakåt till $t=0$ utelämnas fördelningsfasens area. Nämnaren i ekv. 1 blir för liten, så $Cl_1 > Cl$ .

Figur 1 — plasmakurva och enkompartmentextrapolation

Fig. 1. Typical plasma activity disappearance curve ( $c(t)$ ) after single intravenous injection of about 100 µCi of $^{51}\text{Cr}$ -EDTA in a subject with normal renal function. The ordinate in the upper Figure is linear, in the lower Figure logarithmic. The hatched part is the area that is not used for calculating the clearance ( $Cl_1$ ) when a one-pool system is assumed. $Q_0 = 7\,763\,845$ CPM, $V_1$ = distribution volume, $c_1 = 361$ CPM·ml⁻¹, $b_1 = 0.00653$ min⁻¹.

Results

The values for $Cl$ and $Cl_1$ are shown in Fig. 2. $Cl_1$ always exceeded $Cl$ , and the relative difference increased with increasing clearance values. For values of $Cl$ below 50 ml·min⁻¹, the difference was very little, whereas $Cl_1$ exceeded $Cl$ by 25–30 per cent in the upper range of the clearance values.

Figur 2 — jämförelse av Cl och Cl₁

Fig. 2. Comparison of total plasma clearance of $^{51}\text{Cr}$ -EDTA and clearance of $^{51}\text{Cr}$ -EDTA when a one-pool system is assumed. The equation for the regression line is $x = 0.990778\,y - 0.001218\,y^2$ , where $x$ is the total plasma clearance and $y$ the clearance from a one-pool system.

The correlation between the values for $Cl$ and $Cl_1$ can be expressed by the equation:

Cl = 0.990778 \cdot Cl_1 - 0.001218 \cdot Cl_1^2 \quad (3)

This equation was obtained by employing the method of least squares.

Enkompartmentvärdet $Cl_1$ låg genomgående över referensvärdet $Cl$ . Skillnaden var liten under 50 ml/min men steg till 25–30 % i den övre delen av skalan. Spridningen kring regressionskurvan i figur 2 var liten, vilket talade för att korrektionen kunde användas i klinisk rutin. Enskilda resultat har fortfarande en metodosäkerhet. Andragradsekvationen (ekv. 3) är nära linjär vid låga värden och böjer av allt mer när $Cl_1$ ökar.

Ekv. 3 — korrektionen. $Cl = 0{,}990778\,Cl_1 - 0{,}001218\,Cl_1^2$ (med $Cl_1$ i ml/min). Den linjära koefficienten ligger nära 1, medan den kvadratiska termen sänker värdet allt mer när clearance ökar. Formeln gäller absolut $Cl_1$ . Kroppsyteindexering och användning utanför materialets mätområde behöver bedömas separat.
Korrektionens storlek. Nedkorrigeringen relativt $Cl_1$ och överskattningen relativt $Cl$ har olika nämnare. Tabellen visar båda, med clearance i ml/min. Originalets “25–30 per cent in the upper range” avser den högra kolumnens mått, men inget av tabellens fem exempel når just de procenttalen.
Klinisk användning. Skatta $b_1$ och $c_1$ ur de sena plasmaproverna, beräkna $Cl_1 = b_1 V_1$ och använd ekv. 3 för att skatta GFR (mGFR). Figur 1:s exempel med $Cl_1 \approx 140$ ml/min ger $Cl = 0{,}990778 \times 140 - 0{,}001218 \times 140^2 \approx 115$ ml/min efter korrektion.

$Cl_1$	$Cl$	nedkorrigering $(Cl_1{-}Cl)/Cl_1$	överskattning $(Cl_1{-}Cl)/Cl$
30	28,6	4,6 %	4,8 %
60	55,1	8,2 %	9,0 %
90	79,3	11,9 %	13,5 %
120	101,4	15,5 %	18,4 %
150	121,2	19,2 %	23,8 %

Figur 3 — total area och oanvänd area

Fig. 3. Plots of total plasma clearance of $^{51}\text{Cr}$ -EDTA showing the total area under the plasma curve (lower Figure) and the area that is not used in the calculation of clearance when a one-pool system is assumed (upper Figure).

I figur 3 är den utelämnade arean $a$ , skillnaden mellan den uppmätta kurvan och enkompartmentextrapolationen, ungefär konstant. Den totala arean $A$ minskar när clearance stiger. Då utgör den utelämnade delen en allt större andel av totalen.

Areorna i figuren gäller den normaliserade plasmafraktionen $P(t) = c(t)\,PV/Q_0$ , inte koncentrationen $c(t)$ . Eftersom $P(t)$ är dimensionslös blir areans enhet minuter. Denna formulering kommer från Nosslin och används i ekv. 4 nedan. Som räkneexempel: med $a = 4$ min och $A = 250$ min blir kvoten $1{,}6$ %. Om totalarean i stället är $A = 40$ min blir kvoten $10$ %. Exemplet visar hur kvoten förändras; korrektionen i patientmaterialet beskrivs av ekv. 3.

Kvoten $a/A$ beskriver nedkorrigeringen relativt $Cl_1$ . Överskattningen relativt $Cl$ är $a/(A-a)$ och blir något större. Det är samma skillnad i nämnare som i tabellen ovan. Brøchner-Mortensen beskrev det icke-linjära sambandet empiriskt med en andragradsekvation. Om $a$ antas vara konstant blir det exakta sambandet däremot rationellt (hyperboliskt).

Discussion

The principle here employed for determining the total plasma clearance was introduced by Nosslin. In consistency with the common principles for tracer kinetics, he developed the following equation for the total plasma clearance of any substance injected into the vascular bed:

Cl = \frac{PV}{\int_0^{\infty} P(t)\, dt} \quad (4)

where $P(t)$ is the fraction of $Q_0$ in the plasma pool as a function of time. However, Equation 4 can be rewritten as Equation 1 if the numerator and the denominator are divided by $PV$ and multiplied by $Q_0$ .

The plasma clearance is conditioned by the ratio between the excretion rate and the corresponding plasma concentration. By employing Equation 1, this fact is considered throughout the course of the plasma concentration curve. When Equation 2 is applied, this condition is not taken into account until the $^{51}\text{Cr}$ -EDTA plasma curve becomes mono-exponential. Up to that time, the plasma concentration values are therefore lower than the real ones (cf. Fig. 1). This means that the $^{51}\text{Cr}$ -EDTA clearance calculated according to Equation 2 will always exceed the total plasma clearance, with the result that the glomerular filtration rate is overestimated.

It appears from Fig. 3 that, in the calculation of $Cl_1$ , the omitted area under the plasma curve was practically the same for the whole range of $Cl$ values, whereas the total area under the plasma curve decreased with increasing values of $Cl$ . This explains the finding that the relative difference between $Cl_1$ and $Cl$ increased with increasing values of $Cl$ as shown in Fig. 2.

Nosslins clearanceformel (ekv. 4) kan skrivas om till ekv. 1. Den fullständiga metoden (ekv. 1) tar hänsyn till plasmakoncentrationen under hela förloppet. Enkompartmentmetoden (ekv. 2) beskriver däremot bara den monoexponentiella slutfasen. Tidigare ligger de uppmätta koncentrationerna över den terminala extrapolationen. Arean i nämnaren blir därför för liten och $Cl_1$ för högt. I figur 3 minskar totalarean medan den utelämnade arean är ungefär konstant. Det förklarar det växande relativa felet i figur 2.

Validation of the Method

The fact that the values show only a slight scattering around the regression line in Fig. 2 suggests that in the individual patient, the total plasma clearance can be rather accurately calculated from the values of $Cl_1$ and the regression equation. The applicability of the method was determined in 42 other patients.

Figur 4 — validering: beräknad mot uppmätt clearance

Fig. 4. Comparison of measured and calculated total plasma clearance of $^{51}\text{Cr}$ -EDTA. The mean ratio $Cl_{\text{calculated}}/Cl_{\text{measured}} \pm$ S.D. was $1.01 \pm 0.05$ .

Figure 4 shows the values of the total plasma clearance measured ( $Cl_{\text{measured}}$ ) together with those of the total plasma clearance calculated from $Cl_1$ and the regression equation ( $Cl_{\text{calculated}}$ ). With a single exception, the differences between $Cl_{\text{measured}}$ and $Cl_{\text{calculated}}$ are very small. The mean ratio of $\frac{Cl_{\text{calculated}}}{Cl_{\text{measured}}} \pm$ S.D. was $1.01 \pm 0.05$ .

This simplified method makes it possible to determine the glomerular filtration rate by calculating the $^{51}\text{Cr}$ -EDTA clearance from the final slope of the plasma curve. It is therefore very suitable for clinical routine examinations.

Korrektionsekvationen togs fram från de första 74 patienterna och prövades sedan på 42 nya patienter. Valideringen använde alltså andra patienter än dem som formeln anpassades till. Beräknat och uppmätt $Cl$ hade låg genomsnittlig bias: medelkvoten var $1{,}01 \pm 0{,}05$ (SD), med omkring 5 % relativ spridning.

Genomsnittet låg nära referensvärdet, men enskilda resultat kan grovt avvika omkring ±10 % (≈2 SD). Därtill kommer övriga pre- och postanalytiska felkällor. Resultaten stödjer att korrigerad total plasmaclearance av ⁵¹Cr-EDTA kan beräknas från kurvans terminala lutning och användas som mGFR.

Metoden i klinisk rutin

Den fullständiga GFR-bestämningen kräver plasmavolymmätning och många blodprover under 4–5 timmar. Enkompartmentmodellen ( $Cl_1$ ) minskar provtagningen och behöver ingen plasmavolymmätning, men överskattar systematiskt clearance och därmed GFR.

Nedkorrigeringen av $Cl_1$ är omkring 5 % vid $Cl_1 \approx 30$ ml/min och 16 % vid $Cl_1 \approx 120$ ml/min. Överskattningen relativt referensclearance är något större. Formeln $Cl = 0{,}990778\,Cl_1 - 0{,}001218\,Cl_1^2$ gäller absolut ml/min. I valideringsmaterialet var den relativa spridningen omkring ±5 % SD, vilket grovt motsvarar ±10 % för enskilda värden.

Korrektionen används fortfarande världen över och ligger till grund för moderna isotopbaserade GFR-bestämningar.

Antaganden och begränsningar

Vid användning av metoden behöver man ta hänsyn till följande:

Markörbeteende. ⁵¹Cr-EDTA antas filtreras fritt och i praktiken bara elimineras renalt, utan betydande tubulär sekretion, reabsorption eller extrarenal elimination.
Terminalfasen. Förloppet antas vara monoexponentiellt och de sena proverna måste verkligen ligga i eliminationsfasen.
Mätningarna. Korrekt injicerad aktivitet ( $Q_0$ ) och korrekta provtagningstider krävs.
Distributionskinetik. I originalet står “None had edemas”. Patienter med ödem, ascites eller annan avvikande distribution omfattas alltså inte av underlaget, och korrektionen kan fungera sämre där.
Empirisk korrektion. Ekv. 3 är anpassad till materialets clearanceintervall. Den bör inte utan vidare användas utanför det.

Från ⁵¹Cr-EDTA till iohexol och eGFR

Inulinclearance är den klassiska referensmetoden, men den är omständlig. Med ⁵¹Cr-EDTA behövs ingen urinsamling, och aktiviteten är lätt att mäta i plasma. I dag används ofta den icke-radioaktiva markören iohexol. Principen är densamma: plasmaclearance beräknas med en enkompartmentmodell och en korrektion av Brøchner-Mortensen-typ. Det går att prova i mitt iohexolverktyg.

Detta är mGFR, mätt med en tillförd markör. eGFR skattas i stället med ekvationer utifrån kroppsegna markörer som kreatinin och cystatin C.

References

AURELL M. & DITZEL J. (1970) Renal clearance of $^{51}\text{Cr}$ -EDTA-complex. In Karger S. (ed.) Proc. 7th Int. Congr. Clin. Chem. Vol. 3, pp. 405–413. Basel & New York.
BRÖCHNER-MORTENSEN J., GIESE J. & ROSSING N. (1969) Renal inulin clearance versus total plasma clearance of $^{51}\text{Cr}$ -EDTA. Scand J clin Lab Invest, 23, 301.
NOSSLIN B. (1965) Determination of clearance and distribution volume with the single injection technique. Acta med scand, Suppl. 442, 97.
TORNBERG A. (1958) Determination of T-1824 (Evans blue dye) in lipemia and hemolysis with a modified extraction method. Acta med scand, 161, 68.

Brøchner-Mortensen J. (1972). A simple method for the determination of glomerular filtration rate. Scandinavian Journal of Clinical and Laboratory Investigation, 30(3), 271–275. DOI: 10.3109/00365517209084290. Originalförfattare: J. Brøchner-Mortensen. Kommentarer, härledningar och återskapade figurer är tillägg till originalartikeln.